Krótkoterminowa próba maślanu w celu stymulacji ekspresji genów płodu-globiny w zaburzeniach -globinowych

Niedokrwistość sierpowata i zespoły .-talasemii są powszechnymi zaburzeniami powodowanymi przez mutacje wpływające na łańcuch hemoglobiny A u dorosłych-globiny (beta-globina) (łańcuchy oznaczone jako .2.2) 1-5. Niedokrwistość sierpowata była pierwszą chorobą charakteryzowaną na poziomie molekularnym3-5. Jednak ostateczne leczenie stanu podstawowego nie nastąpiło, z wyjątkiem przeszczepu szpiku kostnego u nielicznych pacjentów, u których istnieją odpowiednie dawcy. Zwiększona produkcja lub przedłużona ekspresja globiny płodowej (.-globiny) w wystarczających ilościach może złagodzić oba zaburzenia6-13. Wykazano, że chemioterapeutyki, w tym azacytydyna, cytarabina i hydroksymocznik, stymulują syntezę .-globiny i produkcję hemoglobiny płodowej14-22. Jednakże cytotoksyczność tych leków stanowi pewne ryzyko19. Niedawno krajowe wieloośrodkowe badanie naturalnej historii niedokrwistości sierpowatej, zgłoszone przez Platta i współpracowników13, doprowadziło do odnowienia poszukiwania bezpiecznych, skutecznych środków stymulujących produkcję hemoglobiny F. Zwiększająca się częstotliwość bólu u dorosłych z sierpem niedokrwistość komórek korelowała z ryzykiem zgonu, a jakikolwiek wzrost stężenia hemoglobiny F, nawet przy niskich poziomach, miał działanie łagodzące13. Niemowlęta, u których występuje wysoki poziom kwasu .-amino-n-masłowego w obecności matczynej cukrzycy, nie przechodzą normalnej zmiany genu rozwojowego od produkcji głównie .-globiny do .-globiny przed urodzeniem23. Takie poziomy kwasu .-amino-n-masłowego nie opóźniają innych procesów rozwojowych w dużej grupie takich niemowląt, co sugeruje, że kwas masłowy ma stosunkowo bezpieczny i dość specyficzny efekt w utrzymywaniu ekspresji płodu-globiny24. Maślan stymuluje specyficzny embrionalny gen globiny . u dorosłych kurcząt poprzez sekwencje flankujące 5 25-27 i selektywnie stymuluje gen .-globiny u płodowych owiec, hodowanych ludzkich komórek erytroidalnych i dorosłych naczelnych innych niż człowiek28-30. My i McDonagh i Nienhuis31 znaleźliśmy dowody, że maślan może działać przez sekwencje w pobliżu miejsca początkowego transkrypcji, aby stymulować aktywność ludzkiego promotora genu .-globiny24.
Maślan ma niski stopień toksyczności32-34. Dzieci i dorośli z rakiem byli leczeni maślanem sodu jako czynnikiem różnicującym (tj. Czynnikiem zmieniającym dojrzewanie komórek), a zdrowi dorośli i różne zwierzęta otrzymywały sód i maślan argininy, bez większych efektów ubocznych32-34. Biorąc pod uwagę dowody na selektywną stymulację .-globiny przez maślan i bezpieczeństwo podawania tego naturalnego kwasu tłuszczowego ludziom, rozpoczęliśmy w fazie I próbę maślanu argininy u pacjentów z .-hemoglobinopatiami i zespołami .-talasemii.
Metody
Pacjenci i leczenie
Tabela 1. Tabela 1. Profile kliniczne i odpowiedzi sześciu pacjentów z .-hemoglobinopatiami leczonych maślanem argininy. Sześciu pacjentów z .-talasemią lub anemią sierpowatą (trzech mężczyzn i trzech kobiet, w wieku od 3 do 27 lat) przyjęto do szpitala w celu dożylnego leczenia maślanem, za zgodą komisji ds. Przeglądu instytucjonalnego Children s Hospital Oakland, Food and Drug Administracja oraz oddział ochrony zdrowia Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej, Ontario, Kanada
[więcej w: koramed, choroba bostońska objawy, lactoral ]