Ekulizumab w leczeniu choroby

Choroba związana z gęstą depozycją (znana także jako błonkoproliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych typu II) jest rzadką kłębuszkowatą chorobą charakteryzującą się gęstymi elektronami złogami w kłębuszkowej błonie podstawnej, a także kłębuszkowym odkładaniem się dopełniacza. W ciągu 10 lat choroba przechodzi do schyłkowej niewydolności nerek u około 50% pacjentów i często powraca po transplantacji nerki. Dysregulacja alternatywnego szlaku dopełniacza, wynikająca z mutacji w genie czynnika H lub aktywacji autoprzeciwciał, odgrywa patogenną rolę w chorobie. W modelach zwierzęcych niekontrolowana aktywacja C5 w znacznym stopniu przyczynia się do zmian nerkowych.1 Takie badania dostarczają uzasadnienia dla zastosowania ekulizumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-C5, jako terapii dla choroby o gęstej depozycji.
Przedstawiamy przypadek 17-letniej pacjentki z chorobą o gęstej depozycji, nawracającym białkomoczem, m ikrohematurią i niskim poziomem C3 (dalsze szczegóły znajdują się w dodatkowym dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem niniejszego listu). Siedem lat po wystąpieniu choroby zwiększyło się białkomocz, przy stosunku białka do kreatyniny do 2 do 3 (białkomocz, 3,5 do 5,5 g białka na 24 godziny). Stwierdzono, że stwardnienie ogniskowe w 40% kłębuszków nerkowych zostało potwierdzone podczas analizy próbki z biopsji nerek. Czynność nerek i ciśnienie krwi były prawidłowe, podobnie jak poziomy czynnika H i czynnika B. Nie wykryto mutacji w MCP, CFH lub CFI, ale były polimorfizmy CFB (C94T / R32W i G95A / R32Q). Test dla krążącego C3 czynnika nefrytowego był dodatni.
Rycina 1. Rycina 1. Zmiana białka moczowego pacjenta: wskaźnik kreatyniny, osadzanie kłębuszkowe C3 i C5b-9 oraz grubość ścian naczyń włosowatych kłębuszkowych przed leczeniem i po 6 i 18 miesiącach leczenia. Panel A pokazuje zmiany w stosunku do białka w moczu: krea tyniny (mg / mg), rozpoczynając 6 tygodni przed pierwszym wlewem eculizumabu. Zacienione obszary przedstawiają czas, w trakcie którego pacjent był leczony ekulizumabem i białymi obszarami w okresie przed rozpoczęciem terapii oraz okresem, w którym terapia została przerwana. Panel B pokazuje wybarwione próbki z biopsji nerki wykonane przed leczeniem ekulizumabem i po 6 i 18 miesiącach podczas pierwszego okresu leczenia. W tym czasie klirens odkładania się C3 i C5b-9 jest prawie zakończony (C3 pokazano w zielonej fluorescencji, a C5b-9 w czerwonej fluorescencji, jądra barwiono na niebiesko); poprawa histologiczna jest widoczna przy okresowym barwieniu kwasem-Schiffem. Kolumna po prawej stronie pokazuje stopniowe zmniejszanie grubości ścian naczyń włosowatych kłębuszkowych w odpowiedzi na leczenie. Grubość włośniczek oszacowano, obserwując szerokość pozytywnego barwienia kwasem nadjodowym – Schiff we wszystkich obwodowych pętlach kapilarnych analizowanych kÅ �ębuszków; podana jest liczba kapilar pobranych podczas każdej biopsji.
Preparat Eculizumab był podawany, a leczenie ramiprilem i losartanem było kontynuowane. Po rozpoczęciu ekulizumabu zmniejszyło się białkomocz i wzrosło stężenie białka w osoczu (ryc. 1 i ryc. S1 w dodatkowym dodatku). Mikrohematuria zmniejszyła się do poziomów śladowych. Ponowne biopsje nerki wykonano 6 i 18 miesięcy po rozpoczęciu ekulizumabu (ryc. S2 w dodatkowym dodatku); analiza próbek wykazała postępującą redukcję proliferacji mezangialnej i zmniejszenie grubości kapilarnej pętli kłębuszkowej (Ryc. 1 i Ryc. S3 w Dodatku Uzupełniającym). Według mikroskopii elektronowej, gęste osady zdawały się zmniejszać po 18 miesiącach (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Badania immunofluorescencji wykazały stopniową redukcję depozytów C3 i C5b-9 (ryc. 1). Jednakże obserwowano progresję stwardnienia kłębuszkowego i obserwowano zanik kanalików.
Po 18 miesiącach leczenie przerwano, a białkomocz szybko się zwiększył. Leczenie preparatem Eculizumab zostało wznowione 6 miesięcy później i zmniejszyło się białkomocz (ryc. 1). Leczenie jest w toku. W czasie naszej ostatniej obserwacji pacjent miał stosunek białko w moczu: kreatyninę równy 0,46 (białkomocz, 0,97 g białka na 24 godziny), prawidłowy poziom białka w osoczu, brak mikrohematurii, utrzymujące się niskie poziomy C3 i prawidłową czynność nerek i krew nacisk. Przez cały okres leczenia ekulizumabem nie zaobserwowaliśmy żadnych poważniejszych skutków ubocznych.
Obecna wiedza wskazuje, że różne mechanizmy prowadzą do rozwoju zmian chorobowych związanych z chorobą depozytową.1 Nasze obserwacje pokazują, że przynajmniej u niektórych pacjentów z tą chorobą aktywacja C5 bierze udział w patofizjologii choroby. U takich pacjentów podawanie przeciwciał anty-C5 może stanowić cenną opcję terapeutyczną, szczególnie jeśli rozpoczyna się ją wc ześniej, zanim rozwinie się stwardnienie rozsiane.
Marina Vivarelli, MD
Szpital Dziecięcy Bambino Ges?, Rzym, Włochy
przystań netto
Andrea Pasini, MD
Azienda Ospedaliera di Bologna, Bolonia, Włochy
Fr [więcej w: laserowe leczenie żylaków, gdynia psycholog, ginekolog ]
[podobne: izoniazyd, wojskowa specjalistyczna przychodnia lekarska, lactoral ]