Augmentacja przez erytropoetynę odpowiedzi na hemoglobinę płodową na hydroksymocznik w chorobie sierpowatokomórkowej

Stymulacja hemoglobiny płodowej poprzez zwiększenie syntezy .-globiny u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową powodowałaby, w przypadku jednoczesnego zmniejszenia produkcji .-globiny, duży oszczędzający wpływ na tworzenie wewnątrzkomórkowego polimeru z hemoglobiną S1-3 i należałoby oczekiwać poprawy ostre i przewlekłe hemolityczne i naczyniowo-okluzyjne powikłania choroby. Wykazano, że azacytydyna i hydroksymocznik zwiększają poziom hemoglobiny płodowej u niektórych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwienną4-9. Gdy hydroksymocznik stosuje się do indukowania wytwarzania hemoglobiny płodowej w niedokrwistości sierpowatej, odpowiedzi poszczególnych pacjentów są zmienne i do uzyskania maksymalnego efektu wymagane jest przedłużone leczenie9. Ostatnie wieloośrodkowe badanie kliniczne z udziałem ponad 50 pacjentów10 opisało wzrost średniego poziomu hemoglobiny płodowej w zakresie od 4 do 15 procent i ograniczenie hemoglobiny płodowej do podgrupy retikulocytów zawierających hemoglobinę płodową (retikulocyty F) i erytrocyty (komórki F). Istnieją dowody na to, że wyższe poziomy hemoglobiny płodowej, w bardziej rozkładach wewnątrzkomórkowych, byłyby konieczne do znacznego zmniejszenia polimeryzacji hemoglobiny S przy fizjologicznych napięciach tlenu3. Ponadto, ze względu na długoterminowy charakter leczenia, wzięto pod uwagę wpływ mielosupresyjny i potencjalną rakotwórczość przedłużonego leczenia hydroksymocznikiem przy wysokich dawkach. W związku z tym ostatnie wysiłki skupiły się na identyfikacji czynników nieotoksycznych, aby stymulować syntezę hemoglobiny płodowej. Hematopoetyczne czynniki wzrostu zwiększają produkcję retikulocytów F u zwierząt laboratoryjnych11-13. Al-Khatti i in.14,15 oraz McDonagh i wsp.13 wykazali, że erytropoetyna zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hydroksymocznik u zwierząt. Goldberg i współpracownicy16 nie wykryli zwiększenia stężenia hemoglobiny płodowej przez erytropoetynę i hydroksymocznik podawany codziennie u pięciu pacjentów, ale badania na zwierzętach13 sugerują, że ten schemat dawkowania był suboptymalny. Pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową otrzymywali hydroksymocznik, siarczan żelaza i przerywaną rekombinowaną erytropoetynę, aby sprawdzić, czy nie wystąpi zwiększona erytropoeza płodu, w porównaniu z samą hydroksymocznikiem.
Metody
Pacjenci
Do badania włączono czterech pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Pacjenci 1, 2 i 3 mieli homozygotyczną anemię sierpowatą, a Pacjent 4 miał sierp .0-talasemię. Każdy miał długotrwałe powikłania choroby, w tym nawracające ciężkie kryzysy i przewlekły ból kości. Wszyscy pacjenci byli płci męskiej; mieli 31, 34, 36 i 37 lat. Pacjenci 1, 2 i 3 byli leczeni eskalującymi i ustalonymi dawkami hydroksymocznika9; dane tu zawarte nie zostały wcześniej opublikowane. Pacjenci przyjmowali hydroksymocznik przez 5 do 15 miesięcy przed wprowadzeniem do badania erytropoetyny.
Podczas badania erytropoetyny pacjenci byli hospitalizowani przez około dwa miesiące w Centrum Klinicznym Warren Grant Magnuson w National Institutes of Health. Zwolnienie z leczenia nowym lekiem uzyskano z Urzędu ds. Żywności i Leków. Protokół leczenia został zatwierdzony przez podpanel badań klinicznych Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi.
Protokół badania
Po uzyskaniu świadomej zgody od pacjentów wykonano podstawowe badania hematologiczne i liniowe, w tym profile ftalanowe o gęstości czerwonych krwinek17 i oznaczenia procentu retikulocytów F i komórek F metodami immunologicznymi18
[więcej w: lactoral, transtyretyna, więzień labiryntu cda lektor ]